2,4-DNP

2,4-Dinitrophenol (2,4-DNP oder einfach DNP) ist eine organische Verbindung mit der Formel HOC₆H₃(NEIN₂). Es ist ein gelber, kristalliner Feststoff mit einem süßen, muffigen Geruch. Es sublimiert, ist mit Wasserdampf flüchtig und in den meisten organischen Lösungsmitteln sowie wässrigen alkalischen Lösungen löslich. In trockener Form ist es hochexplosiv und birgt unmittelbare Explosionsgefahr. Es ist ein Vorläufer für andere Chemikalien und biochemisch aktiv, indem es die oxidative Phosphorylierung von der Elektronentransportkette in Zellen mit Mitochondrien entkoppelt, indem es Wasserstoffkationen den Übergang aus dem Zwischenmembranraum in die mitochondriale Matrix ermöglicht. Die oxidative Phosphorylierung ist ein stark regulierter Schritt der aeroben Atmung, der unter anderem durch normale zelluläre ATP-Spiegel gehemmt wird.

 

 

 

Obwohl DNP allgemein als zu gefährlich für den klinischen Einsatz angesehen wird, wird sein Wirkmechanismus weiterhin als möglicher Ansatz zur Behandlung von Fettleibigkeit untersucht. Seit 2015 wird an der Entkopplung natürlich im Menschen vorkommender Proteine ​​geforscht.

 

 

In lebenden Zellen fungiert DNP als Protonen-Ionophor, ein Mittel, das Protonen (Wasserstoffkationen) durch biologische Membranen transportieren kann. Es zerstreut den Protonengradienten über die Mitochondrienmembranen und kollabiert so mit der protonentreibenden Kraft, die die Zelle zur Produktion des größten Teils ihrer chemischen ATP-Energie nutzt. Anstatt ATP zu produzieren, geht die Energie des Protonengradienten als Wärme verloren.

 

 

DNP fungiert als Protonophor und ermöglicht es Protonen, durch die innere Mitochondrienmembran zu entweichen und so die ATP-Synthase zu umgehen. Dadurch wird die ATP-Energieproduktion weniger effizient. Tatsächlich wird ein Teil der Energie, die normalerweise bei der Zellatmung erzeugt wird, als Wärme verschwendet. Die Ineffizienz ist proportional zur eingenommenen DNP-Dosis. Wenn die Dosis steigt und die Energieproduktion ineffizienter wird, erhöht sich die Stoffwechselrate (und es wird mehr Fett verbrannt), um die Ineffizienz auszugleichen und den Energiebedarf zu decken. DNP ist wahrscheinlich das bekannteste Mittel zur Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung. Die Phosphorylierung von Adenosindiphosphat (ADP) durch die ATP-Synthase wird von der Oxidation getrennt oder entkoppelt.

Dinitrophenol entkoppelt die oxidative Phosphorylierung, bewirkt die Freisetzung von Kalzium aus mitochondrialen Speichern und verhindert die Wiederaufnahme von Kalzium. Dies führt zu freiem intrazellulärem Kalzium und verursacht Muskelkontraktion und Hyperthermie. Dantrolen hemmt die Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, wodurch das intrazelluläre Kalzium reduziert wird. Die daraus resultierende Muskelentspannung ermöglicht eine Wärmeableitung. Die Verabreichung von Dantrolen birgt nur geringe Risiken. Da Dantrolen die durch Wirkstoffe, die die oxidative Phosphorylierung hemmen, verursachte Hyperthermie wirksam reduzieren kann, kann eine frühzeitige Verabreichung das Ergebnis verbessern.

 

 

Es liegen nur begrenzte Informationen zur Pharmakokinetik von DNP beim Menschen vor. Das toxikologische Profil des ATSDR für Dinitrophenole stellt fest, dass die DNP-Eliminierung offenbar schnell erfolgt, außer wenn die Leberfunktion beeinträchtigt ist. Das NEJM stellt fest, dass DNP offenbar in etwa drei bis vier Tagen eliminiert wird, außer möglicherweise, wenn Leber und Nieren geschädigt sind. Andere Veröffentlichungen geben eine breite Palette möglicher Halbwertszeiten an, die zwischen 3 Stunden und 5–14 Tagen liegen, während wiederum andere, neuere Veröffentlichungen behaupten, dass die Halbwertszeit beim Menschen unbekannt sei.

 

 

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